腫瘤預(yù)防的雙刃劍

人群的觀察研究發(fā)現(xiàn)，葉酸營養(yǎng)狀況與腫瘤發(fā)生率密切相關(guān)。這些研究涉及多種腫瘤，其中關(guān)于結(jié)直腸癌的研究報(bào)道比較多。研究表明，葉酸營養(yǎng)狀況低的人群結(jié)直腸癌、結(jié)直腸腺瘤(一種癌前病變)危險(xiǎn)性明顯升高，并發(fā)現(xiàn)葉酸代謝酶5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的C677T基因多態(tài)性與葉酸營養(yǎng)狀況之間的交互作用，對結(jié)直腸癌的發(fā)生產(chǎn)生影響。MTHFR純合突變對葉酸營養(yǎng)充足個(gè)體具有保護(hù)作用，患癌危險(xiǎn)降低;在葉酸缺乏或不足個(gè)體則增加患癌危險(xiǎn)。

還有學(xué)者對與葉酸和結(jié)直腸癌關(guān)系研究相關(guān)的7個(gè)隊(duì)列研究和9個(gè)病例對照研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，單純膳食葉酸攝入量高對結(jié)腸癌的預(yù)防作用高于葉酸總攝入量高(膳食葉酸和增補(bǔ)劑總量)的預(yù)防作用，提示葉酸對結(jié)腸癌的保護(hù)作用不能排除膳食中其他因素的影響。此外還有大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，葉酸營養(yǎng)狀況與咽喉癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、宮頸癌、卵巢癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和白血病患病危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

葉酸是否具有癌癥預(yù)防作用目前已成為關(guān)注熱點(diǎn)。用有關(guān)葉酸生化特性的傳統(tǒng)知識，來理解我們所觀察到的葉酸缺乏則腫瘤發(fā)生率增加，或補(bǔ)充葉酸則減少致瘤性轉(zhuǎn)化，人們不禁會感到即牽強(qiáng)又矛盾。葉酸是機(jī)體蛋白質(zhì)和核酸合成的必需因子，具有促進(jìn)細(xì)胞分化的作用等特性，人們不難理解葉酸缺乏可導(dǎo)致DNA合成障礙，從而抑制腫瘤生長;而且在臨床上常使用各種葉酸拮抗劑對腫瘤病人進(jìn)行治療;在動物實(shí)驗(yàn)中也觀察到葉酸缺乏抑制腫瘤生長，或?qū)е履[瘤退化。

但是，越來越多的流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和動物實(shí)驗(yàn)研究顯示，葉酸對正常組織的作用恰好相反，即葉酸缺乏會出現(xiàn)導(dǎo)致致瘤性轉(zhuǎn)化傾向，增加葉酸攝入量可預(yù)防正常組織發(fā)生腫瘤。已有數(shù)據(jù)表明，葉酸缺乏與DNA鏈斷裂、DNA修復(fù)障礙、突變增加和DNA低甲基化有關(guān);增補(bǔ)葉酸可以校正葉酸缺乏導(dǎo)致的某些損害。由此，有學(xué)者對增補(bǔ)葉酸預(yù)防結(jié)直腸癌寄予相當(dāng)大的希望。

然而，最近的一些動物實(shí)驗(yàn)和人群干預(yù)研究，使得人們開始更全面慎重地考慮葉酸對腫瘤發(fā)生的作用。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果總體上支持葉酸缺乏與結(jié)直腸癌之間的病因假說，并證實(shí)適量的葉酸增補(bǔ)可以抑制致癌劑的致癌作用。

但這些研究同時(shí)顯示，葉酸干預(yù)的時(shí)機(jī)和劑量是預(yù)防腫瘤形成的關(guān)鍵因素;對已形成的結(jié)直腸黏膜病變，大劑量葉酸不僅不能阻斷，反而會加強(qiáng)致癌劑的作用。在人群干預(yù)的研究中也發(fā)現(xiàn)，每天1毫克葉酸增補(bǔ)不僅沒有顯著降低結(jié)直腸腺瘤的再發(fā)率，反而使腺瘤數(shù)量增加了44%;乳腺癌患病危險(xiǎn)在葉酸增補(bǔ)劑服用者中也有上升趨勢。（因此葉酸雖好，不要貪多哦）

2007年美國發(fā)表的一篇關(guān)于葉酸強(qiáng)化政策與結(jié)直腸癌發(fā)病率增加相關(guān)聯(lián)的文章引發(fā)了學(xué)術(shù)界的熱烈討論。美國和加拿大分別自1996年和1997年開始推廣葉酸強(qiáng)化食品，1998年起在全國范圍內(nèi)強(qiáng)制實(shí)施葉酸強(qiáng)化面粉政策。

兩國的疾病監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，在出生缺陷率得到有效控制的同時(shí)，美國自1996年、加拿大自1998年結(jié)直腸癌發(fā)病率開始增加，并分別于1998年和2000年達(dá)到峰值;而在此前的10年內(nèi)，兩國的結(jié)直腸癌發(fā)病率一直保持平穩(wěn)下降的趨勢。作者在分析中排除了結(jié)直腸內(nèi)窺鏡診斷技術(shù)的發(fā)展對結(jié)直腸癌發(fā)生率升高的影響。

文章作者認(rèn)為，盡管這是一個(gè)觀察性研究，并不足以證明葉酸強(qiáng)化與結(jié)直腸癌之間的因果關(guān)系，但這一發(fā)現(xiàn)與葉酸促進(jìn)已發(fā)生瘤性物生長的理論相吻合，很可能是兩國結(jié)直腸癌發(fā)生率升高的全部或部分原因。

有學(xué)者對此表示異議，認(rèn)為僅因葉酸強(qiáng)化在同年或之后的1～2年就引起一種腫瘤的發(fā)生率出現(xiàn)明顯變化的可能性較低，其中一定還存在著其他未知因素的作用，應(yīng)慎重下結(jié)論。

另外，還有一個(gè)事實(shí)必須予以考慮，據(jù)統(tǒng)計(jì)美國有35%～60%的人服用各種膳食補(bǔ)充劑，75%的醫(yī)護(hù)人員會向他們的病人推薦服用各種膳食補(bǔ)充劑。除面粉強(qiáng)化葉酸外，美國還有其他食品(如麥片)也有葉酸強(qiáng)化。這當(dāng)中是否存在著多重途徑補(bǔ)充葉酸導(dǎo)致葉酸攝入量過高的危險(xiǎn)?

現(xiàn)在看來，葉酸在腫瘤發(fā)病機(jī)制中很可能是一把“雙刃劍”，對腫瘤到底是促進(jìn)作用還是預(yù)防作用取決于葉酸補(bǔ)充的劑量和時(shí)機(jī)(腫瘤或癌前病變前后)。長期或大劑量增補(bǔ)有可能增加腫瘤的患病危險(xiǎn)，葉酸增補(bǔ)的適宜劑量、適宜人群(如年齡、機(jī)體健康狀況)以及對人類健康的遠(yuǎn)期影響究竟是什么，還需要更多的臨床和流行病學(xué)研究來解答。

有助改善認(rèn)知功能

認(rèn)知功能是指人類在覺醒狀態(tài)下始終存在的各種有意識的精神活動，包括從簡單地對自我和環(huán)境的確定、感知、理解、判斷到完成復(fù)雜的數(shù)學(xué)計(jì)算等。認(rèn)知功能障礙即認(rèn)知功能的損害，從輕度的認(rèn)知功能受損到癡呆。除自然衰老外，很多因素能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。上世紀(jì)中葉，英國科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)惡性貧血伴有神經(jīng)精神癥狀，經(jīng)用葉酸、維生素B12后可逆轉(zhuǎn)。由此，人們逐漸認(rèn)識到葉酸缺乏是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要因素之一。

目前的研究已發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏與阿爾茨海默氏病、癡呆、抑郁癥等疾病相關(guān)。在60～90歲老年人群中的研究發(fā)現(xiàn)，增加血漿葉酸可明顯改善老年人群的整體認(rèn)知能力和心智程度;一項(xiàng)在50歲以上人群開展的三年葉酸干預(yù)研究顯示，每日服用葉酸800微克的人群在短期記憶、精神敏捷度和語言流利度方面均明顯好于每日服用安慰劑的對照人群。

盡管也有一些研究結(jié)果提示葉酸缺乏是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥具有不可逃脫的責(zé)任。當(dāng)體內(nèi)葉酸缺乏時(shí)，血漿同型半胱氨酸水平升高，這是已被公認(rèn)的血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中當(dāng)然也包括腦血管病變。同型半胱氨酸對于腦部正常功能的損傷，可能是由于其損害腦血管內(nèi)皮細(xì)胞造成的，也可能是直接損傷神經(jīng)細(xì)胞造成的。另外，還有數(shù)據(jù)顯示葉酸缺乏可影響多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的合成過程，進(jìn)而造成腦部功能的異常。

認(rèn)知障礙是影響老年人群生活質(zhì)量的健康問題，隨著社會老齡化，此問題的重要性越來越凸顯。目前對于葉酸與認(rèn)知障礙關(guān)系的研究并不像葉酸與出生缺陷、葉酸與心血管疾病關(guān)系的研究那樣充分，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)資料還很有限。增補(bǔ)葉酸能否延緩衰老，預(yù)防老年人群認(rèn)知障礙，還有待于進(jìn)一步的大規(guī)模人群觀察研究和干預(yù)實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

國人普遍缺乏葉酸

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部與美國營養(yǎng)流行病學(xué)家合作，于2000～2002年對中國部分地區(qū)成年男性和女性血漿葉酸水平進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示，中國成年人群血漿葉酸水平存在顯著的地區(qū)、季節(jié)和性別差異。

國人葉酸營養(yǎng)狀況普遍低下，北方低于南方，冬春季節(jié)低于夏秋季節(jié)，男性低于女性。北方地區(qū)葉酸營養(yǎng)不良狀況較為嚴(yán)重，近40%血漿葉酸值低于正常水平，其中北方男性春季血漿葉酸缺乏率高達(dá)60%。

與美國實(shí)施葉酸食物強(qiáng)化政策前人群平均水平相比，我國南方人群血漿葉酸水平相當(dāng)于美國葉酸營養(yǎng)狀況較差的黑人人群的70%～80%，北方人群則僅相當(dāng)于40%～50%。

什么是葉酸

葉酸因最早從菠菜葉子中被提取出來而得名，隨后于1945年被證實(shí)為蝶酰谷氨酸，屬于一種B族維生素。葉酸曾經(jīng)有過多種名字，但目前在有關(guān)葉酸的英文文獻(xiàn)或英文版的大眾科普讀物中最為常用的名稱有兩個(gè)，即folate 和folic acid。雖然這些名稱一般可以互用，它們的中文譯釋都是葉酸，但從其存在形式和生物利用率來講卻存在著較大的差別。

Folate一般是指存在于天然食物中的葉酸，folic acid則是指人工化學(xué)合成的葉酸。后者只存在于營養(yǎng)素增補(bǔ)劑和經(jīng)過葉酸強(qiáng)化的食品中，并且穩(wěn)定性好于前者。天然葉酸和人工合成葉酸進(jìn)入人體后的生理功能完全相同，但前者由于需要經(jīng)過一系列消化水解過程才能被人體吸收，因此生物利用率低于后者，僅為50%;后者的生物利用率為100%。

可預(yù)防心血管病初發(fā)

心血管疾病是目前許多國家居民的主要疾病，在人口全死因排序中位居前列。雖然戒煙、降血脂及控制血壓等措施可有效預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，但這些因素連同年齡、性別、心血管病家族史等其他已知危險(xiǎn)因素，也只能部分解釋病因，尚存在其他導(dǎo)致心血管疾病的未知因素。

同型半胱氨酸發(fā)現(xiàn)于1932年。1962年，人們首先在對智力發(fā)育遲緩幼兒的研究中發(fā)現(xiàn)，高同型半胱氨酸血癥與先天畸形和早發(fā)性血管栓塞有關(guān)，從此引發(fā)了大量的關(guān)于同型半胱氨酸的臨床及生化基礎(chǔ)知識的研究。

上世紀(jì)70年代初，曾有學(xué)者根據(jù)多項(xiàng)臨床觀察提出同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化病變有關(guān)的病因假說，但并未得到醫(yī)學(xué)界的足夠重視。上世紀(jì)90年代初，先后有幾項(xiàng)重要研究證實(shí)葉酸缺乏是導(dǎo)致神經(jīng)管畸形的主要原因，隨即增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形的機(jī)理研究逐步成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。在此過程中，人們對葉酸及同型半胱氨酸代謝的認(rèn)識更為深入，并再次激發(fā)了醫(yī)學(xué)界對葉酸與心血管疾病關(guān)系的研究熱情。

葉酸是機(jī)體蛋氨酸代謝的關(guān)鍵因子。葉酸缺乏可導(dǎo)致機(jī)體蛋氨酸代謝障礙，血漿總同型半胱氨酸水平異常升高超過15μmol/L，即發(fā)生高同型半胱氨酸血癥。目前已有大量數(shù)據(jù)表明，葉酸攝入量較高，或經(jīng)常服用葉酸增補(bǔ)劑及或含有葉酸的多種維生素補(bǔ)充劑的個(gè)體，血漿同型半胱氨酸水平較低。葉酸、維生素B12、維生素B6是血漿同型半胱氨酸水平的重要影響因素，其中葉酸的作用最強(qiáng)。

研究發(fā)現(xiàn)，如果機(jī)體葉酸水平較低，即使并未低到缺乏的水平，就可使相當(dāng)比例人群表現(xiàn)為高同型半胱氨酸血癥。動物實(shí)驗(yàn)則證實(shí)，同型半胱氨酸具有損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)動脈粥樣硬化的作用。

大量的人群流行病學(xué)研究結(jié)果也顯示，冠心病、腦卒中患者血漿同型半胱氨酸水平較高，血漿同型半胱氨酸輕中度升高可能是心血管疾病又一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者提出，血漿總同型半胱氨酸水平每升高5μmol/L，相當(dāng)于總膽固醇每升高0.5mmol/L的危險(xiǎn)性，男性冠心病危險(xiǎn)性增加60%，女性則增加80%;同時(shí)腦卒中危險(xiǎn)性增加50%。

我國人群葉酸、維生素B12營養(yǎng)狀況普遍低下。在35～64歲人群中，有28%的北方人和7%的南方人患有高同型半胱氨酸血癥。葉酸、維生素B12缺乏率和血漿同型半胱氨酸發(fā)生率的分布特征與我國心血管疾病發(fā)病率分布特征相吻合，提示在我國成年人群中B族維生素的營養(yǎng)狀況與心血管疾病之間存在可能的病因關(guān)聯(lián)。

盡管已有大量的觀察性或回顧性流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，葉酸缺乏率和高同型半胱氨酸血癥患病率與心血管疾病患病危險(xiǎn)正相關(guān)，并有研究證實(shí)葉酸和維生素B12攝入量較高人群10年內(nèi)死于心臟病的人數(shù)大量減少，但關(guān)于葉酸缺乏或高同型半胱氨酸血癥是否是心血管疾病的致病因素，目前尚無定論。

實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)是目前公認(rèn)的對病因假說最具驗(yàn)證權(quán)威的研究方法。近年來國際上相繼開展了數(shù)項(xiàng)關(guān)于增補(bǔ)葉酸等多種維生素預(yù)防心血管疾病的實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究，但均未能證實(shí)降低同型半胱氨酸對心血管疾病可產(chǎn)生顯著影響，人們對這一病因假說產(chǎn)生了懷疑。

但已有學(xué)者明確指出，現(xiàn)有的這些干預(yù)研究存在嚴(yán)重的局限性，因?yàn)檫@些研究所選擇的研究對象都是有心血管病史的人群，這些人群很可能在參加研究時(shí)血管的病變已經(jīng)存在。在這樣的人群中很難觀察到增補(bǔ)葉酸對預(yù)防病變的效果。因此只能說目前所開展的這些干預(yù)研究未能證實(shí)增補(bǔ)葉酸降低同型半胱氨酸可有效預(yù)防心血管疾病的再發(fā)，但并不能否認(rèn)其對于預(yù)防心血管疾病初發(fā)的作用。

美國和加拿大自1998年開始強(qiáng)制實(shí)施葉酸強(qiáng)化面粉政策以來，人群葉酸營養(yǎng)狀況得到明顯改善，血漿同型半胱氨酸水平顯著下降，與此同時(shí)腦卒中死亡率與沒有實(shí)施葉酸強(qiáng)化措施的英格蘭和威爾士相比亦出現(xiàn)明顯下降。為證實(shí)葉酸缺乏或高同型半胱氨酸血癥是否是心血管疾病的致病因素，有必要在大規(guī)模人群中開展增補(bǔ)葉酸及多種維生素對預(yù)防心血管疾病初發(fā)作用的實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究。

降低神經(jīng)管畸形發(fā)生

神經(jīng)管畸形是我國最常見、最嚴(yán)重的出生缺陷之一，也是圍產(chǎn)期致死、致殘的一個(gè)主要原因。其發(fā)生原因是在胚胎發(fā)育的第一個(gè)月，神經(jīng)管關(guān)閉受阻所致。

全國出生缺陷監(jiān)測資料顯示，我國各地區(qū)的發(fā)病率差異較大，北方地區(qū)的發(fā)病率高達(dá)千分之六，占胎兒畸形總數(shù)的40%～50%，有些省份甚至高達(dá)千分之十以上，而南方地區(qū)的發(fā)病率僅為千分之一左右。

我國總的神經(jīng)管畸形約占全部畸形的25%。若母親第一胎生了一個(gè)神經(jīng)管畸形的孩子，生的第二胎是神經(jīng)管畸形的可能性比第一次大10~20倍。

胚胎發(fā)育早期是預(yù)防神經(jīng)管畸形的最佳時(shí)期。歐美國家多項(xiàng)研究證實(shí)，孕早期婦女體內(nèi)葉酸缺乏或不足是神經(jīng)管畸形的主要原因。在母親懷孕前后3個(gè)月每天補(bǔ)充0.8毫克葉酸，可有效預(yù)防神經(jīng)管畸形初發(fā);增補(bǔ)0.4毫克葉酸，可預(yù)防72%的神經(jīng)管畸形再發(fā)。

原北京醫(yī)科大學(xué)與美國疾病控制與預(yù)防中心的“中美預(yù)防神經(jīng)管畸形合作項(xiàng)目”的研究結(jié)果證實(shí)，婦女在妊娠前后每天服用小劑量葉酸，即0.4毫克葉酸增補(bǔ)劑，可以使神經(jīng)管畸形發(fā)生率在我國神經(jīng)管畸形高發(fā)的北方地區(qū)降低85%，在神經(jīng)管畸形低發(fā)的南方地區(qū)降低42%。妊娠前后增補(bǔ)葉酸還可以使其他重大出生缺陷如先天性心臟病、唇腭裂等發(fā)生率降低15%，嬰兒死亡率降低20%。

出生缺陷是一種復(fù)雜的多因素疾病，其中遺傳因素的作用尚未確定。葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形的作用已經(jīng)確定，但其確切機(jī)制尚不清楚。

目前研究證實(shí)葉酸代謝途徑中的一種稱為5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的C677T基因多態(tài)性和出生缺陷有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)TT純合體基因型胎兒相對于CC純合體基因型個(gè)體發(fā)生神經(jīng)管畸形的危險(xiǎn)性明顯增加。神經(jīng)管畸形與MTHFRC677T基因多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性依賴于機(jī)體的葉酸營養(yǎng)狀況，血漿葉酸水平低的人群中TT純合體基因型發(fā)生出生缺陷的危險(xiǎn)比CC純合體基因型高10倍以上;TT純合體個(gè)體需攝入更多葉酸才能維持血漿葉酸正常水平。

為預(yù)防出生缺陷，美國于1998年1月1日起強(qiáng)制執(zhí)行葉酸強(qiáng)化面粉政策，隨后加拿大、智利等國也相繼開始實(shí)施葉酸強(qiáng)化面粉措施。本世紀(jì)初美國數(shù)項(xiàng)研究報(bào)道，美國人群血漿葉酸總體水平得到普遍提高，神經(jīng)管畸形發(fā)生率降低了19%;加拿大研究顯示神經(jīng)管畸形發(fā)生率降低了50%以上。

1998年我國國家計(jì)劃生育委員會在全國范圍內(nèi)推廣“婦女孕前增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管畸形”科研成果，并指出增補(bǔ)葉酸是提高我國出生人口素質(zhì)的一項(xiàng)得力措施。

葉酸代謝與維生素B12的營養(yǎng)狀況密切相關(guān)。近來已有研究表明，維生素B12 缺乏或不足與出生缺陷發(fā)生有關(guān)。有資料顯示，葉酸或維生素B12不足在我國育齡婦女中均占有較高比例。這些研究結(jié)果提示，同時(shí)增補(bǔ)維生素B12對神經(jīng)管畸形等出生缺陷的預(yù)防效果，有可能好于單純補(bǔ)充葉酸的預(yù)防效果。